前言

• 指南目的：提升临床医师对他克莫司药物应用的认识，规范其临床应用
• 药物发展历程：1984年提取有效成分，1993年在日本上市，1999年在中国上市，国产2008年获批，2011年缓释剂型、2021年颗粒剂型在中国上市
• 作用机制：与T淋巴细胞内的FKBP - 12结合，形成复合体抑制钙调磷酸酶活化，抑制细胞毒性T淋巴细胞浸润，预防和（或）治疗排斥反应
• 联合用药方案：与霉酚酸类药物、糖皮质激素、西罗莫司等联用
• 给药原则：遵循个体化原则，注意血药浓度监测，特殊人群重视给药时机与剂量调整

他克莫司在肝移植中的一般应用

初始应用

• 给药方式：推荐口服，无法口服时静脉给药，尽早转为口服
• 首次给药时间：肝移植后24 - 48 h内
• 不同剂型起始剂量
  • 他克莫司胶囊：$0.075\sim 0.15\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，分2次，每12小时1次，空腹或餐前1 h、餐后2 - 3 h服用，必要时可鼻饲
  • 缓释他克莫司胶囊：稳定患者可转换，起始剂量每日0.03 - 0.11 mg/kg，每日1次，清晨空腹服用
  • 他克莫司颗粒：$0.15\sim 0.30\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，分2次口服
  • 静脉途径：首剂总量$0.01\sim 0.05\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，24 h持续静脉滴注，根据血药浓度调整
• 推荐意见1：他克莫司推荐空腹口服给药，首次用药宜在肝移植后24 - 48 h内给予，稳定期可转换为缓释他克莫司剂型（证据等级：2，推荐强度：B）

维持治疗和目标血药浓度

• 维持治疗
  • 监测频率：开始服用后第2天或第3天，服药前5 - 10 min抽血测谷浓度，移植后第1个月每周1 - 2次，后每2周1 - 2次至术后3个月，特殊情况增加监测频率，调整剂量或转换药物后测定
• 目标血药浓度
  • 常用范围：全血$C_0$为5 - 20 ng/ml，不同移植中心略有不同
  • 与给药方案关系：单药或仅与诱导治疗联合时可能需更高目标$C_0$
  • 个体变异度：调整剂量应少量多次，移植后6周内维持血药浓度接近10 - 12 ng/ml，降低个体内高变异度，如保持服药时间一致等
• 推荐意见2：他克莫司治疗期间应密切监测血药浓度，常用的目标全血浓度谷值为5 - 20 ng/ml，应根据术后时间及受者个体情况调整目标全血浓度谷值（证据等级：2，推荐强度：B）

药物间的相互作用

• 食物影响：进食（尤其是高脂饮食）降低吸收速率与总量，建议空腹或餐前1 h、餐后2 - 3 h服用
• 药物相互作用
  • 诱导CYP3A4药物：巴比妥类、苯妥因、利福平、卡马西平等降低血药浓度
  • 抑制CYP3A4药物或食物：伏立康唑、氟康唑、五味子制剂等增加血药浓度
  • 其他：与肾毒性药物、更昔洛韦或阿昔洛韦等合用时需谨慎
• 推荐意见3：应谨慎或避免合用与他克莫司存在相互作用的药物，联合用药时注意增加他克莫司血药浓度的监测频次（证据等级：3，推荐强度：B）

不良反应

• 常见不良反应：神经毒性和消化道症状、肝肾功能损伤、胰岛细胞毒性、高血压病、白细胞增多等
• 处理措施：不良反应与血药浓度密切相关，加强监测，根据个体情况减药或停药
• 推荐意见4：他克莫司常见不良反应包括神经毒性、消化道症状、肝肾功能损伤、代谢病等，应加强他克莫司血药浓度监测，出现不良反应时根据受者个体情况决定是否减药或停药（证据等级：2，推荐强度：B）

特殊肝移植受者他克莫司应用

老年肝移植受者

• 现状：比例呈增加趋势
• 影响剂量因素：药代动力学特点、合并疾病、合并用药、供肝特征
• 用量与血药浓度：起始用量和目标血药浓度一般不需特别调整，维持剂量目标血药浓度控制在中青年下限水平
• 监测建议：加强血药浓度监测，尤其是服用多种药物者
• 骨折风险：少数受者骨折事件风险升高，与大剂量糖皮质激素有关，应用他克莫司免疫抑制治疗与骨折风险下降相关
• 推荐意见：加强血药浓度监测，维持目标血药浓度于中青年下限水平

儿童肝移植受者

• 治疗优势：长期存活率、撤除糖皮质激素比例高，再移植率、排斥反应发生率和糖皮质激素用量低，糖尿病发病率下降
• 剂量特点：单位体重剂量略高于成人，起始口服剂量约为成人1.5 - 2.0倍，目标 $C_0$ 与成人相当
• 治疗方案：初始期和维持期首选他克莫司，术后1年后可考虑无糖皮质激素单药治疗，稳定期可由他克莫司转为缓释他克莫司
• 依从性问题：服药依从性差，颗粒剂型常用，青少年更易出现依从性下降问题，转换为缓释他克莫司可提高依从性
• 推荐意见：首选以他克莫司为基础的方案，单位体重剂量略高，颗粒剂型常用，稳定期青少年可转换为缓释他克莫司

肝移植受者妊娠

• 妊娠情况：属于高危妊娠，建议移植1年后再妊娠
• 免疫治疗：CNI和糖皮质激素是安全选择，不建议用mTOR抑制剂及霉酚酸类
• 血药浓度：妊娠后血药浓度下降，需增加用量，严密监测，维持在治疗窗内
• 哺乳期：不应停止免疫抑制治疗，鼓励哺乳
• 推荐意见：密切随访监测血药浓度，以最小剂量维持目标血药浓度

乙型肝炎病毒（HBV）感染或携带的肝移植受者

• 预防方案：HBIG联合核苷类似物是预防复发标准方案
• 用药方案：与一般受者相似，多数可避免再感染
• 感染处理：调整他克莫司用量，维持血药浓度在治疗窗内，避免过高
• 推荐意见：在抗病毒治疗基础上，维持血药浓度在治疗窗内，避免过高

丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者

• 用药方案：以他克莫司为基础的无糖皮质激素方案可减少复发和并发症风险，起始剂量和目标浓度与一般受者无明显差别
• 血药浓度影响：HCV感染影响代谢，增加血药浓度，随抗病毒治疗改善，需监测调整
• 抗病毒疗效：CsA和他克莫司对抗病毒治疗疗效影响有待研究
• 推荐意见：以他克莫司或CsA为基础的无糖皮质激素方案可降低复发率

原发病为肝细胞癌（HCC）的肝移植受者

• 复发因素：长期高剂量免疫抑制剂和他克莫司高累积暴露量是复发危险因素
• 用药建议：起始用量略低于一般受者，考虑早期撤除糖皮质激素或无糖皮质激素策略，采用个体化低剂量方案，推荐mTOR抑制剂为主的策略
• 个体变异度：高变异度导致复发率高、生存差，转换为缓释剂型可降低变异度
• 监测建议：密切监测血药浓度和肿瘤复发，个体化调整策略
• 推荐意见：采用个体化低剂量方案，低剂量他克莫司联合mTOR抑制剂，注意监测血药浓度和个体变异度

原发病为自身免疫性肝病的肝移植受者

• 复发情况：术后复发率较高，非免疫性肝病受者也可能新发
• 治疗方案：他克莫司是核心药物，维持期采用单药或联合糖皮质激素二联方案
• 复发处理：复发时可重新加用糖皮质激素，增加免疫抑制强度，必要时联合硫唑嘌呤
• PBC受者：他克莫司应用策略有待研究，目前多采用他克莫司联合糖皮质激素方案
• 推荐意见：采用以他克莫司为基础的方案，积极预防复发，复发时加用糖皮质激素并增加免疫抑制强度

巨细胞病毒（CMV）感染的肝移植受者

• 感染情况：感染常见，血清抗体阳性率高，未预防时部分受者出现临床症状
• 危险因素：血清学差异和免疫抑制剂使用是重要外因
• 用药方案：高危人群以他克莫司为基础的方案有优势，考虑预防性治疗
• 感染处理：出现症状或确诊病时，减少或暂停免疫抑制剂，缓解后调整剂量
• 推荐意见：采用以他克莫司为基础、无糖皮质激素的方案，发病期间减少或停用至感染缓解

肾功能或肝功能损害的肝移植受者

肾功能受损

• 损伤情况：肾损伤常见，AKI和CKD发生率有差异
• 用药建议：推迟使用他克莫司，加用单克隆抗体，根据肾功能恢复情况给最低推荐剂量，治疗中受损可减少剂量，维持目标 $C_0$
• 推荐意见：推迟使用，根据肾功能恢复情况予最低剂量

肝功能受损

• 受损情况：影响他克莫司代谢和血药浓度，可能由药物引起
• 用药建议：减少用量或停药，根据肝功能恢复情况给较低剂量，扩大标准供者肝脏移植者也建议减少用量
• 推荐意见：减少用量或停药，根据肝功能恢复情况给予较低剂量

他克莫司在活体肝移植及辅助性肝移植受者中的应用

活体肝移植

• 免疫方案：常用单克隆抗体诱导 + 他克莫司（+ 糖皮质激素）等方案
• 剂量特点：移植后前3个月剂量较全肝移植减少一半，此后无明显差别

辅助性肝移植

• 适应证：包括急性肝衰竭等多种情况
• 用药建议：根据不同适应证、移植物和残肝体积情况个体化调控
• 推荐意见：活体肝移植应用以他克莫司为基础的联合方案，起始剂量个体化调整，密切监测血药浓度；辅助性肝移植根据情况个体化调控用量

肝移植术后他克莫司免疫抑制方案

伴有代谢病的肝移植受者

• 移植后糖尿病
  • 采用无糖皮质激素方案或早期撤除糖皮质激素
  • 密切监测他克莫司血药浓度，长期目标$C_0$维持<6 ng/ml
  • 缓释他克莫司剂型高血糖发生率低
  • 每日1次他克莫司方案高血糖发生率略低
  • 优化免疫抑制方案降低PTDM风险
• 高脂血症
  • 他克莫司对血脂影响小
  • 推荐以他克莫司为基础的方案，控制血药浓度
• 移植后高血压
  • 他克莫司影响小于CsA
  • CsA引起的高血压可改用他克莫司方案
• 推荐意见16：重视代谢病监测，采用糖皮质激素最小化及他克莫司减量方案减少代谢病发生率（证据等级：3，推荐强度：B）

免疫抑制剂转换

• CsA转换为他克莫司
  • 停用CsA后24 h开始使用他克莫司，空腹或餐前1 h、餐后2 - 3 h口服
  • 因排斥反应转换：用量$0.1 - 0.15\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，分2次给药
  • 因CsA毒性转换：用量$0.05 - 0.1\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，分2次给药
• 他克莫司转换为CsA
  • 停用他克莫司后24 h开始使用CsA，首次剂量依赖肝肾功能和他克莫司$C_0$
  • 微乳化CsA首次剂量$2 - 3\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，分2次服用，目标$C_0$为$50 - 250\text{ ng/ml}$
• 不同剂型他克莫司相互转换
  • 胶囊转缓释胶囊：术后早期1:1.1 - 1:1.2，维持期1:1，转换前后监测$C_0$
  • 颗粒与其他剂型：稳定期按1:1总日剂量转换
  • 注射剂转胶囊：尽早从静脉转口服，静脉初始日剂量$0.01 - 0.05\text{ mg/kg}$，口服胶囊初始日剂量$0.075 - 0.150\text{ mg/kg}$
  • 注射剂转缓释胶囊：胃肠功能恢复时转换，第1日替换1/4静脉剂量，第2日替换1/2，$C_0$不稳定暂停，最佳初始剂量为静脉剂量8倍
• 推荐意见17：他克莫司与CsA、不同剂型间转换安全有效，根据患者情况选择（证据等级：3，推荐强度：B）

免疫抑制方案

• 三联方案
  • 他克莫司+小剂量MPA+糖皮质激素
  • 他克莫司起始剂量$0.1\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$
  • MPA起始剂量0.75 g，每12小时1次，1个月后减至0.5 g
  • 糖皮质激素术中给予甲泼尼龙500 - 1000 mg或$5\text{ mg/kg}$，术后逐渐减量
• 二联方案
  • 无抗体诱导：他克莫司+糖皮质激素，他克莫司起始剂量$0.1\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，前6周目标血药浓度$10 - 15\text{ ng/ml}$，此后$<10\text{ ng/ml}$
  • 抗体诱导：巴利昔单抗+他克莫司+糖皮质激素，巴利昔单抗术中和术后第4天各静脉注射20mg
  • 他克莫司+MPA，他克莫司起始剂量$0.1\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，MPA起始剂量0.75 g，每12 h 1次
  • 他克莫司+西罗莫司，他克莫司起始剂量$0.1\text{ mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$，术后2 - 6周加用西罗莫司
• 免疫抑制方案最小化
  • 除外特定情况可采用最小化方案
  • 符合条件患者3个月后可能接受钙调磷酸酶单药治疗
• 推荐意见18：他克莫司+MPA/mTOR抑制剂（+糖皮质激素）的二联或三联方案安全有效，根据个体情况调整（证据等级：3，推荐强度：B）

结语

• 他克莫司可降低排斥反应发生率、改善受者生活质量
• 规范用药方案制定和血药浓度监测是应用基石
• 根据受者个体情况制定治疗方案